首页 | 教育资讯 | 教育访谈 | 专题报道 | 高校展示 | 校园资讯 | 教学论文 | 公务员 | 高考 | 考研 | 中考 | 四六级 | 中小学幼儿教育 | 名师 | 校园展示 | 小记者
鲁网 > 教育频道 > 高校展示 > 正文

《Nature》发文!山大科研团队合作揭示胆汁酸受体配体识别及激活的独特机制

2020-07-23 17:15 来源:鲁网 大字体 小字体 扫码带走
打印
7月22日,山东大学基础医学院的于晓教授和孙金鹏教授团队、中科院上海药物研究所谢欣研究员团队、以及浙江大学张岩研究员团队通力合作,在Nature在线发表了题为“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研究论文。

  鲁网7月23日讯 7月22日,山东大学基础医学院的于晓教授和孙金鹏教授团队、中科院上海药物研究所谢欣研究员团队、以及浙江大学张岩研究员团队通力合作,在Nature在线发表了题为“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研究论文。

   

  该研究系统的对胆汁酸分子及人工激动剂激活胆汁酸膜受体的过程,及受体下游信号转导的偏好性进行了全面详细的探讨。揭示了GPBAR参与胆汁酸识别和其别构效应的独特结构特征,同时阐明了GPCR超家族中配体结合口袋与G蛋白结合位点之间存在着新的激活及相互作用机制。由于GPBAR在代谢和免疫调节中发挥重要作用,GPBAR与激动剂的高分辨率结构以及这些新的发现将促进基于结构的药物设计。

  研究成果    

   

  胆汁酸是一类由肝脏细胞产生,并由胆管分泌到肠道的两亲性代谢产物,在消化过程中对人体摄入的脂肪有重要的乳化作用。除了正常的乳化作用外,结构多样性的胆汁酸还是重要的体内荷尔蒙,对多种代谢和炎症相关的生理过程有重要的调节作用。现在已知,肝脏可以生成两种初级胆汁酸,胆酸和鹅脱氧胆酸,并在肠道进一步由肠道菌群代谢为多种次级胆汁酸,具有多种不同的生理功能。因此多种多样的胆汁酸与其受体的作用通路构成了肝脏-胆汁酸-肠道菌群重要的信号转导轴,是近期生命医学研究的热点之一。

  最近的一系列研究表明,许多天然胆汁酸和胆汁酸衍生物对原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、2型糖尿病和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病有治疗作用。在生物体内,胆汁酸可以通过激活核受体FXR和膜受体(GPBAR/TGR5)发挥作用。激活后的GPBAR在不同的病理生理条件下既有好的作用也有坏的作用。例如,胆酸(CA)和牛磺胆酸(TCA)可以增加能量消耗,有益减肥;牛磺脱氧胆酸(TUDCA)一直作为传统中药,发挥抗炎作用并能促进心脏血管舒张。然而,石胆酸(LCA)可引起胰岛素抵抗,脱氧胆酸(DCA)促进癌症发展。胆汁酸许多有益的作用大都归因于GPBAR与Gs信号途径,如糖尿病的预防,白色脂肪细胞组织褐化,对抗脂肪变性等。最新研究表明,胆汁酸也可以激活arrestin的活性,并介导抗病毒的天然免疫反应。然而,对于GPBAR如何识别不同胆汁酸以及影响下游信号偏好性的机制,其结构基础尚不清楚。

   

  图一:GPBAR与G蛋白三聚体复合物结构,两个结构的分辨率均为3.0Å

  a:小分子化合物P395作用下GPBAR与G蛋白三聚体的复合物结构

  b:内源性配体INT-777作用下GPBAR与G蛋白三聚体的复合物结构

  作者们首次利用冷冻电镜单颗粒重构技术解析了胆汁酸受体GPBAR在小分子化合物P395以及胆汁酸类似物INT-777作用下与下游Gs蛋白三聚体形成复合物的高分辨率结构,观察到受体GPBAR对两亲性配体的识别机制,并结合生化和细胞实验阐明了GPBAR识别多种胆汁酸的指纹图谱,阐明了下游偏好性信号途径的结构基础。

  该研究还意外发现天然胆汁酸结合受体的第二个别构位点,GPCR激活的新机制,以及长期未决的受体第三个内环的功能。因此该研究对肝肠轴的信号转导机制研究,以及GPCR的激活过程等都将有广泛的影响。

  科研团队    

  山东大学基础医学院博士后杨帆、副教授肖鹏及博士郭璐璐、林婧宇、吴襄、浙江大学基础医学院博士后毛春友、明倩倩为共同第一作者;张岩研究员,于晓教授、谢欣研究员和孙金鹏教授为本论文共同通讯作者。

  山东大学基础医学院孙金鹏研究团队持续在GPCR跨膜信号转导取得进展,该团队于2015年提出的磷酸化编码的笛子模型(Nat Commun. 2015 Sep 8;6:8202.),2017年发现多种GPCR与离子通道偶联的新机制以及介导心血管事件(Nat Commun.2017 Feb 9;8:14335.)(NatureCommun.2018 Jan 2;9:11.)(Elife. 2018 Feb 2;7:e33432.),以及发现 GPCR通过别构效应调节一大类SH3-CP信号转导蛋白的机制(Nat Chem Biol. 2018 Sep;14(9):876.),主要包含两个层面的别构调节,本工作是基于以往工作的进一步拓展和理论更新。杨帆和肖鹏老师在2015年发表的NC, 2018年NCB文章中也是第一作者。

  山东大学基础医学院于晓研究团队关注代谢生理和病理生理中的GPCR, 在过去的研究中阐明了胰岛中CRHR2和肾上腺素受体对胰岛环路和稳态的调控作用(J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2631)(Diabetologia.2014 Sep;57(9):1899)(Diabetologia. 2015 Feb;58(2):324),CCK1R偏好性通路对胰岛功能的精确调控机制(Br J Pharmacol. 2015 Nov;172(21):5050),以及粘附类受体对水盐代谢的调控等(Elife. 2018 Feb 2;7:e33432.)。本工作是于晓实验室在代谢类GPCR的又一新成果。

  以上研究得到了国家自然科学基金杰出青年基金和优秀青年基金的资助,该研究同时获得广州中医药大学周玖瑶团队的支持。(本网记者)


责任编辑:殷会丽
分享到: